L'hôpital New Amsterdam a la particularité de traiter, sous le même toit, une patientèle souffrant de la maladie à virus Ebola, des prisonniers d'un pénitencier à haute sécurité et le président des États-Unis. Cet établissement public sous-financé, véritable institution de Manhattan, est bouleversé par l'arrivée à sa tête d'un nouveau directeur, le Dr Max Goodwin, bien décidé à faire bouger les choses. Mais ses batailles seront multiples puisqu'il doit également lutter au quotidien contre le cancer qui le ronge.

Véritable institution de Manhattan, l'hôpital public New Amsterdam manque de financement pour pouvoir dispenser des soins médicaux à la hauteur. Le Dr Max Goodwin, le sixième directeur en cinq ans à prendre les commandes de l'établissement, entend faire bouger les choses, motiver son personnel et limiter la casse. Sa première journée s'annonce corsée.

Le Dr Goodwin se démène pour apporter des changements au sein de l'établissement, n'hésitant jamais à prendre des décisions audacieuses. Un tel dévouement se fait au détriment de sa santé et de ses responsabilités d'ordre privé. De retour sur le terrain, la Dre Helen Sharpe doit affronter la détresse de sa patientèle. Iggy et le Dr Kapoor tentent de venir en aide à un enfant devenu apathique à cause de son lourd traitement. Quant au Dr Reynolds, il refuse qu'un rituel de protection soit effectué sur sa patiente juste avant son intervention chirurgicale.

Max continue d'ignorer son état de santé. L'hôpital accueille une détenue. Enceinte, elle refuse de donner naissance à son enfant en détention. Max fait visiter l'hôpital à une riche veuve pour la convaincre de faire un don de 10 millions de dollars en faveur de New Amsterdam. Les Drs Frome et Kapoor tentent de poser un diagnostic concernant un patient qui est convaincu d'être invisible.

À la suite d’un congrès de médecine, l'hôpital voisin se retrouve avec un manque de personnel, et Max propose l'aide de New Amsterdam, ce qui occasionnera rapidement des problèmes. Le jardin communautaire voulu par le Dr Frome sera enfin financé, mais il n'épouse pas les valeurs de la mécène. Le Dr Sharpe doit s'occuper d'une jeune patiente en phase terminale.

Un journaliste visite New Amsterdam avec un accès privilégié afin d'écrire un article sur l'hôpital. Max souffre d'une extinction de voix qu'il croit liée à son cancer. Le Dr Bloom fait une entorse au protocole et se retrouve en désaccord avec le Dr Reynolds. Un membre de la famille du Dr Kapoor réapparaît dans sa vie. Sharpe procède à des tests pour évaluer l'évolution de l'état de Max. Un drame amène deux jeunes garçons à l'hôpital pour des blessures par balle.

L'ensemble de l'équipe se prépare pour le gala de bienfaisance annuel de l'hôpital. L'enjeu est de taille pour Max, qui doit absolument lever des fonds. La famille de Frome doit arriver en ville pour une visite et sa fille attend de voir ses grands-parents avec impatience. Sharpe et Kapoor font équipe pour diagnostiquer un père et un fils qui présentent d’étranges symptômes similaires. Reynolds s'occupe d'un détenu de Rikers Island qui affirme être drogué par les gardiens. Malgré sa grossesse difficile, Max fait une révélation importante à Georgia.

Max doit faire face aux effets secondaires de son cancer pendant que le personnel médical se préparer à coordonner une greffe complexe.

Kapoor est confronté à une patiente au cas compliqué tandis que Max doit gérer un malade qui le renvoie à ses propres tourments. Il prend également une décision relative à son traitement. Sharpe commence à mettre en place les protocoles.

Sharpe a trouvé une solution pour le traitement de Max. Celui-ci prendra part à un essai clinique. Une patiente est transportée à New Amsterdam après avoir subi un malaise dans la rue. Elle a subi une greffe cardiaque dans cet établissement 27 ans plus tôt. Max apprend que cette femme a reçu le cœur de sa sœur, Luna. Frome s'occupe d'un adolescent transgenre désireux d'accélérer la suite de sa transition. Bloom doit faire face à ses erreurs.

Après être parti répandre les cendres de sa sœur, Max se retrouve soudainement dans une situation critique. Le Dr Sharpe doit révéler la vérité sur l'état de santé de Max au reste du personnel de l'hôpital. Une opération est compromise à la suite d’un problème d'assurance. La position de directeur médical de Max est remise en question au vu de son état.

Le passé du Dr Reynolds revient le hanter. Max entame la chimiothérapie, mais il décide de continuer à assumer sa charge de travail. Le Dr Frome traite un patient atteint de troubles hallucinatoires. Sharpe et Bloom ont une conversation à propos de la charge de travail et du problème de dépendance de cette dernière.

Max est de plus en plus affecté par son traitement. Sharpe a du mal à faire confiance à Bloom depuis qu'elle a appris sa dépendance aux médicaments. Frome se pose des questions quant à l'habileté à pratiquer d'un des chirurgiens les plus réputés de l'hôpital.

Malgré sa chimiothérapie, Max continue de s'occuper des affaires courantes de l'hôpital. Il a décidé de repérer les gens qui effectuent un travail devenu obsolète afin de leur offrir un nouveau poste gratifiant et utile. Le Dr Bloom doit faire face aux conséquences de sa dépendance et affronter ses propres démons lors d'une consultation avec Iggy, afin de déterminer si elle est apte à exercer. Sharpe accepte les avances de Panthaki.

Bloom s'absente pour des congés qui masquent en réalité sa cure de désintoxication. Candelario assure l'intérim à la direction des urgences et impose de nouvelles règles qui ne conviennent pas à Kapoor. Sharpe rencontre une mère dépendante à la drogue et son bébé. La situation la pousse à réfléchir à son propre désir d'enfant. Reynolds apprend une mauvaise nouvelle. Frome aide un ancien interprète de guerre qui a tenté de se suicider.

Le pape est en visite à New York, et la Sécurité intérieure envahit l'hôpital pour sécuriser les lieux en cas d'hospitalisation du souverain pontife. À la suite d’un quiproquo, les Drs Kapoor et Frome sont retenus par un des agents de la Sécurité intérieure. Max essaie de sympathiser avec ses camarades de chimiothérapie, mais il a du mal à accepter leur humour dans un contexte de maladie. Reynolds doit aider la famille d'un patient et Lauren est toujours en cure de désintoxication.