Quatre mois après avoir conclu un pacte avec un démon pour sauver la vie de son frère, Dean, qui avait été traîné par les «chiens de l’enfer», se réveille dans un cercueil, au milieu des bois. Il comprend qu’il a été victime d’une explosion, mais ne porte aucune marque de cet événement. Il relève seulement quelques traces de griffures sur son épaule. Il finit par retrouver Sam et Bobby, qui ont du mal à croire qu’il est bien vivant. Dean ne peut toutefois pas s’empêcher de se demander qui l’a sorti de l’enfer, et pourquoi.

Sam et Dean sont stupéfaits quand l’esprit de Meg et celui de l’agent Hendricksen apparaissent et accusent les deux frères de les avoir laissé tomber. Ils doivent également sauver Bobby, qui est paralysé par la culpabilité et ne peut donc pas se défendre contre les fantômes en colère des jeunes enfants qu’il n’a pas pu aider.

Castiel projette Dean dans le passé. Le jeune homme se retrouve à Lawrence, dans le Kansas. Il y découvre un jeune John Winchester venant tout juste de se mettre en couple avec la jolie Mary. Il fait également la connaissance de son grand-père, ce qui va lui permettre de découvrir un secret de famille terrifiant.

Travis, un chasseur de démons, conseille aux frères Winchester de s’intéresser à Jack Montgomery. Celui-ci serait un Rugaru, une créature qui apparaît d’abord comme un être humain pour ensuite se transformer en monstre anthropophage. En fait, Jack est un bon père de famille dont la métamorphose vient à peine de débuter. Il n’a pas encore fait de victime. Sam est persuadé qu’il peut lui apprendre à se contrôler. Mais, d’après Dean, il est impossible que le côté animal de Jack soit dompté. Pour lui, la seule chose à faire est de le tuer avant qu’il ne soit trop tard.

C’est l’époque de Halloween. Toujours sur la route, les frères Winchester font étape dans un bourg de Pennsylvanie, en plein Oktoberfest. Ils sont pris pour des agents du FBI par le shérif Dietrich. Celui-ci leur confie une enquête sur une attaque de vampire. En interrogeant l’unique témoin, Sam et Dean réalisent qu’il s’agit probablement d’une mauvaise blague. Mais le lendemain, un homme est tué par un loup-garou.

Dans une petite ville du Colorado, Sam et Dean enquêtent sur les décès de plusieurs hommes. Ceux-ci, qui étaient tous en bonne santé, semblent être littéralement morts de peur. Pendant l’enquête, Dean est infecté par le mystérieux virus, qui provoque peur, paranoïa et, au dernier stade, décès par crise cardiaque. Sam et Bobby doivent rapidement trouver la cause de cette maladie avant que Dean ne soit renvoyé en enfer.

A quelques jours d’Halloween, Sam et Dean enquêtent sur deux morts mystérieuses et violentes dans une petite bourgade. Un père de famille est décédé après avoir mangé des bonbons qui se sont transformés en lames de rasoir et une jeune fille s’est noyée dans une bassine lors d’un jeu. Ils découvrent que ces crimes sont l’oeuvre d’une sorcière, qui cherche à ramener un démon sur Terre. Les anges Castiel et Uriel font leur apparition. Ils préviennent les frères Winchester qu’ils vont prendre les choses en main et leur demandent de ne surtout pas intervenir. Le plan des deux anges est radical : il consiste à raser toute la ville.

Les frères Winchester se rendent dans une petite ville qui abrite un puits à souhaits. Grâce au puits, un ours en peluche est devenu vivant, un habitant a gagné à la loterie et un autre, très laid, a rencontré une femme superbe. Si la population est ravie de cette aubaine, Sam et Dean sont méfiants. Ils savent que de tels miracles peuvent cacher des désastres à venir.

Ruby raconte aux frères Winchester qu’un démon appelé Alastair est à la recherche d’Anna Milton, une jeune fille capable d’entendre parler les anges. Alastair a l’intention d’utiliser Anna pour détruire les anges. Sean, Dean et Ruby se mettent à la recherche de la jeune fille mais, lorsqu’ils l’ont enfin trouvée, Alastair les attaque. Au cours de la bagarre, Ruby s’échappe avec Anna.

Castiel et Uriel tentent de tuer Anna Milton, mais celle-ci a recours à un sortilège très puissant qui envoie ses assaillants au loin. Dean et Sam se plongent dans le passé d’Anna et apprennent qu’elle a vu un psychiatre lorsqu’elle était enfant car elle prétendait ne pas être la fille de son père. Ils l’emmènent chez Pamela Barnes afin qu’elle l’hypnotise et leur dévoile ses secrets. Pendant ce temps, Alastair et ses démons se rapprochent dangereusement.

Sam et Dean enquêtent sur l’apparition d’un fantôme féminin dans une maison abandonnée. Des années plus tôt, la demeure a été le théâtre de sinistres événements : un homme y a été tué, puis la fille du défunt s’est pendue dans le grenier. Les choses se compliquent quand la famille Carter emménage dans la maison. Les deux frères n’arrivent pas à convaincre les nouveaux arrivants que, pour leur bien, il leur faut impérativement quitter les lieux. Danny, le fils de la famille, est persuadé qu’il y a une fille entre les murs. Lorsque Danny est kidnappé, les parents réalisent qu’ils sont tous en danger.

Au cours d’une enquête sur un décès suspect, Sam et Dean se rendent à Sioux City, dans l’Iowa, lors d’un grand rassemblement de magiciens. Ils y rencontrent Charlie, Jay et Vernon, trois amis qui étaient autrefois de célèbres magiciens, mais qui ont été détrônés par de nouveaux venus. L’un d’eux a passé un pacte démoniaque afin d’acquérir de vrais pouvoirs magiques.

Les frères Winchester retournent dans leur ancien lycée pour y enquêter sur une série de meurtres. Sam se fait engager en tant qu’homme de ménage, tandis que Dean travaille comme professeur de sport. Une fois sur place, ils ne peuvent s’empêcher de se remémorer leur adolescence. Sam était un élève timide et effacé, choisi comme souffre-douleur par la brute de l’école, tandis que Dean était un des lycéens les plus populaires.

Sam et Dean arrivent dans une ville de l’Iowa où trois hommes jusque-là sans histoires ont battu leurs épouses à mort après s’être rendu dans un club de strip-tease. Les deux frères découvrent qu’une sirène se cache derrière ces crimes. Pour satisfaire son besoin d’amour, cette créature oblige les gens à se détruire en signe de dévotion. Elle jette un sort aux deux frères, provoquant une violente crise entre eux. Sam tombe sous le charme du médecin qui suit l’affaire, tandis que Dean fait équipe avec un agent du FBI.

Sam et Dean enquêtent dans une petite ville du Wyoming, dont les habitants défient la mort. Ils découvrent qu’Alastair n’est pas étranger à ces événements. L’ange capture les faucheurs afin de briser l’un des 66 sceaux et provoquer ainsi la fin du monde. Les deux frères demandent à Pamela de les aider à arrêter Alastair.

Quelqu’un a trouvé l’épée de Lucifer et l’a utilisée pour tuer sept anges. Après avoir kidnappé Alastair, Castiel et Uriel demandent à Dean d’employer les techniques de torture qu’il a apprises en enfer pour obtenir les informations nécessaires à l’arrestation du tueur. Dean découvre alors que c’est lui qui a brisé le premier sceau lorsqu’il était en enfer.