Suite à la libération de Lucifer, Sam et Dean vont chez Chuck qui leur annonce que Castiel est mort et que Lucifer est en route. Les anges, menés par Zachariah, apparaissent et tentent de convaincre Dean de faire équipe. Sam et Dean se tournent alors vers Bobby afin de retrouver une arme mystique, l’épée de Saint Michel, qui leur permettrait de trouver Lucifer.

Castiel annonce à Sam et Dean qu'il part à la recherche de Dieu, seul être capable de battre Lucifer. Bobby, hospitalisé et paralysé, reçoit l'appel de Rufus, un vieil ami chasseur, affolé car sa ville est envahie de démons. Sam et Dean se rendent jusqu'à lui et réalisent que tous les habitants sont victimes d'hallucinations, faisant croire à chacun que les démons sont les autres! Là bas, ils retrouvent Ellen et Jo, qui chassent maintenant ensemble.

Les deux frères ont décidé de poursuivre leur route séparément. Dean continue la chasse aux démons et s'allie à Castiel pour retrouver l'archange Raphaël tandis que Sam prend de la distance en travaillant dans un bar, avant de recevoir la visite nocturne de son ex fiancée décédée, Jessica.

Sam dit à Dean qu'il veut refaire équipe mais Dean refuse, estimant qu'ils sont mieux séparés. Plus tard, Dean se réveille en 2014, dans une ville qui semble abandonnée. Il est attaqué par les habitants, tous infectés par un virus démoniaque qui les transforme en zombies. Zachariah apparaît et explique à Dean que c'est le monde tel qu'il sera s'il n'aide pas les anges à se battre contre Lucifer. C'est alors que Dean rencontre «le futur Dean» qui lui explique que le virus est la touche finale du diable dans sa destruction de l'humanité.

Alors qu'ils chassent à nouveau ensemble, les frères Winchester enquêtent dans une ville où les habitants semblent se faire tuer par des idoles décédées : la voiture de James Dean ou les fantômes d'Abraham Lincoln et de Gandhi. C'est alors que deux adolescentes déclarent avoir vu Paris Hilton enlever leur amie.

Dans une petite ville du Nebraska, Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres étrangement inspirés des contes et légendes urbaines. Les frères Winchester traquent alors un garçon de 11 ans nommé Jesse et réalisent qu'il a le pouvoir de rendre vrai tout ce en quoi il croit! Castiel intervient et les informe que le garçon est un être extrêmement puissant et qu'il faut le tuer.

Sam et Dean découvrent qu'un sorcier tient un cercle de poker bien particulier : au lieu de jouer de l'argent, les joueurs jouent des années de vie! S'ils gagnent, ils rajeunissent de 25 ans, s'ils perdent, ils vieillissent de 25 ans! Bobby, sûr de lui, voit ce poker comme une chance de sortir de son fauteuil roulant... Mais il perd. Dean décide alors de lui racheter des années de vie mais perd également et se transforme en vieillard. Sam est alors le seul à pouvoir les sauver, sauf qu'il ne sait pas jouer au poker.

Sam et Dean sont coincés dans la Télé de l'Enfer par l'Arnaqueur. D'abord coincés dans une sitcom, ils se retrouvent par la suite au sein de Grey's Anatomy, Les Experts, K2000 et un jeu japonais! Ils réalisent rapidement que la seule façon de sortir de ce monde est de jouer le jeu en rentrant dans la peau des personnages. C'est alors que Castiel les prévient que ce jeu est dangereux et qu'ils pourraient bien y rester coincés à vie et que l'Arnaqueur n'est pas celui qu'ils croient, puisqu'il s'agit en fait de l'ange Gabriel.

Sam et Dean reçoivent un message de Chuck, l'écrivain devin qui écrit les livres de Surnaturel, leur demandant de le rejoindre rapidement. À leur arrivée, ils découvrent que c'est Becky, une fan de leurs aventures, qui les a appelés en subtilisant le téléphone de Chuck. Les frères Winchester se retrouvent alors en plein convention de fans de Surnaturel, entourés de faux Sam, faux Dean et autres personnages croisés au cours de leur vie! Lors de la manifestation un jeu de rôle réel est organisé. Mais les choses tournent mal quand de vrais fantômes font leur apparition.

Sam, Dean et Castiel sont à la recherche du Colt et de Lucifer pour le renvoyer en Enfer. Apprenant que Bela a en fait confié le Colt au démon Crowley, ils partent à sa rencontre, bien décidés à en découdre avec lui. Mais à leur grande surprise, Crowley leur donne le Colt et leur dit même où se trouve Lucifer! Sam, Dean, Castiel, Bobby, Ellen et Jo décident alors de s'unir pour ce qui pourrait bien être leur dernière nuit sur Terre.

Martin, un ancien chasseur ami de leur père, appelle Sam et Dean afin qu'ils l'aident sur un cas dans une clinique psychiatrique où il est lui-même interné. Les frères Winchester se font admettre en tant que patients pour traquer le monstre mystérieux qui attaque les malades et maquille les morts en suicide. N'ayant pas à jouer de jeu, ils affirment être des chasseurs de démons! Mais leur internement réveille les démons intérieurs de chacun, les poussant à se dire quelques vérités.

Sam et Dean se rendent dans le Massachusetts, appelés par leur ancienne baby-sitter qui pense que sa maison est hantée. Alors qu'ils mangent dans un fast-food, Gary, un ado serveur à ses heures, fait de la magie noire et change de corps avec celui de Sam! Dans la peau de Sam, Gary chasse avec Dean, tout en profitant de ce nouveau corps, musclé et séduisant... De son côté, Sam, dans la peau de Gary, doit en découdre avec les parents du jeune homme ainsi qu'avec ses deux acolytes lycéens, aussi adeptes de la magie noire et qui ont mis à prix la tête de Dean!

Anna est de retour. Les anges l'envoient dans le passé afin qu'elle tue John et Mary Winchester, avant qu'ils ne conçoivent Dean et Sam, pensant que si ce dernier ne naissait pas, Lucifer ne pourrait pas l'utiliser comme hôte! Castiel transporte Sam et Dean en 1978 pour qu'ils stoppent Anna. Les deux frères se retrouvent alors aux côtés de leurs parents et leur mère reconnaît Dean, qu'elle avait déjà vu lors d'un précédent saut temporel, mais ne sait toujours pas qui il est. Les deux frères expliquent la situation à leurs parents. C'est alors que l'ange Michel intervient.

C'est la Saint-Valentin et de nombreuses personnes meurent mystérieusement! Après enquête, Sam, Dean et Castiel concluent que toutes ces morts sont liées à l'amour et accusent immédiatement Cupidon. Mais ils sont bien loin de la vérité : le deuxième cavalier de l'Apocalypse, la Famine, est arrivé et la faim pousse les humains à manger jusqu'à la mort! C'est alors que Sam a une irrésistible envie de boire du sang de démons.

Dans la ville de Bobby, les morts sortent de leur tombe et reprennent leur vie de famille normale là où ils l'ont laissée. Sam et Dean soupçonnent que des temps sinistres se préparent, mais Bobby n'est pas de leur avis et refuse d'enquêter.

Pris en embuscade par des chasseurs de démons, Sam et Dean sont tués et envoyés au Paradis! Castiel les prévient que Zachariah est à leur poursuite pour les ramener sur Terre et forcer Dean à accepter son pacte. Pour lui échapper il doive retrouver l'ange Joshua qui communique directement avec Dieu. Pour le trouver, ils doivent «suivre la route» de leurs souvenirs.