Depuis un an, Sam est emprisonné en enfer et Dean mène une vie paisible en famille. Mais bientôt, l'aîné des Winchester se retrouve aux prises avec le démon aux yeux jaunes. Alors qu'il est en mauvaise posture, le jeune homme est sauvé in extremis par… Sam. Celui-ci est revenu des enfers voici plusieurs mois mais a préféré garder le silence.

Sam enquête sur le cas de bébés dont les parents ont été assassinés. Sur l'une des scènes de crime, il trouve un bébé laissé là, et appelle Dean en renfort. Peu décidé à quitter Lisa et Ben, Dean accepte finalement de rejoindre son frère, et surprend ce dernier par son comportement très paternel. Les deux frères emmènent le bébé chez Samuel, qui entreprend de l'élever comme un chasseur, ce qui rend Dean furieux. Cependant, avant qu'ils n'aient pu décider de l'avenir du bébé, un polymorphe s'incruste et tente de le kidnapper.

Sam et Dean sollicitent l'aide de Castiel alors qu'ils enquêtent sur le cas d'officiers de police qui semblent avoir été tués par les fléaux d'Égypte. Castiel confirme que les armes de Moïse ont été utilisées pour tuer les policiers, et confie à Dean et à Sam que le Paradis étant dans un triste état, il est fort probable que les armes de Dieu aient été volées. Les trois compères décident donc de partir à la recherche du voleur et se retrouvent face à un vieil ennemi.

Bobby ayant découvert que Crowley n'avait aucune intention de lui rendre son âme, le chasseur décide de prendre les choses en main. Il demande de l'aide auprès de Sam et Dean après avoir déterré l'un des plus grands secrets de Crowley. Pendant ce temps, Sam et Dean découvrent ce que fait Bobby quand ils ne sont pas près de lui.

La disparition de plusieurs jeunes filles pousse Sam et Dean à la conclusion qu'un groupe de vampires a élu résidence dans une petite ville. À la suite d'un combat avec l'un d'eux, Dean est mordu et se transforme en vampire, sous les yeux de Sam qui ne bouge pas.

Sam et Dean enquêtent sur une série de suicides et découvrent que les victimes sont devenues folles après avoir été obligées d'avouer des vérités à leurs proches. Veritas, la déesse de la vérité, force en effet les gens à se montrer cruellement honnêtes, contre leur volonté. Dean est contaminé et oblige, sans le vouloir, Sam à lui révéler comment il se sent depuis qu'il est revenu de l'Enfer.

Castiel annonce à Dean que Sam a perdu son âme depuis qu'il est revenu de l'Enfer. Les Winchester retrouvent leur grand-père et leur cousin, et découvrent que ces derniers ont capturé l'Alpha, le premier des vampires.

Dean et Sam enquêtent sur ce qu'il semble être une tuerie perpétrée par un loup-garou mais qui est en réalité le fait d'un zoomorphe se posant en tant que chien de compagnie et tuant les ennemis de ses propriétaires. Après avoir capturé le chien, celui-ci se transforme en homme et explique à Sam et à Dean que l'Alpha des zoomorphes a créé beaucoup de cellules dormantes qui se réveilleront à sa commande et tueront leurs familles. La seule façon d'arrêter la vague de meurtres est de trouver et tuer l'Alpha.

Tandis que Sam et Dean enquêtent sur des témoignages concernant des ovnis, Dean est enlevé au milieu d'un champ. Or, lorsqu' il se réveille, il réalise qu'il n'a pas affaire à des aliens, mais à des fées! Malheureusement, lui seul est capable de voir les fées qui continuent de l'attaquer, ce qui rend leur localisation et leur élimination difficile. Les frères sont encore plus perplexes quand l'enquête de Sam les emmène dans un monde plein d'elfes, de gnomes et de leprechauns.

Meg kidnappe Sam et Dean, et tente de les forcer à lui révéler l'endroit où se cache Crowley. Sam lui propose un marché : il lui promet de l'aider à trouver Crowley, mais en échange, elle doit le torturer pour lui soutirer le moyen de ramener l'âme de Sam. Castiel participe à cette bataille mais éprouve quelques difficultés à travailler avec Meg.

La grande Faucheuse accepte d'aider Dean pour récupérer l'âme de Sam s'il accepte de le remplacer pendant 24 heures. Sam, refusant que son âme réintègre son corps, fait appel à un sortilège de Balthazar : il doit récolter le sang de son père et s'en prend alors à Bobby, qui représente l'être qui s'en rapproche le plus.

En dépit des risques et des protestations de son frère, Dean a fait réintégrer l'âme de Sam dans son corps d'origine. Reste à savoir comment va réagir le jeune Winchester au réveil. Pour s'occuper, Dean décide d'aider Bobby sur une étrange affaire : le crash d'un avion. Des deux occupants, la dépouille de l'homme a été retrouvé carbonisée à 25 kilomètres de la carcasse de l'avion et la femme semble avoir disparu.

En enquêtant dans le Rhode Island sur la disparition de trois jeunes femmes, Sam voit des souvenirs remonter à la surface. Il a déjà travaillé ici quelques mois plus tôt avec son grand-père. Se sentant coupable de ne pas avoir mis un terme définitif à cette affaire qui a causé d'autres victimes, celui-ci tient à rester en ville pour résoudre le problème.

Ben informe Dean du fait que Lisa rencontre des problèmes. Dean laisse Sam enquêter seul sur une affaire, et part secourir Lisa, mais il ne s'attend pas du tout à ce qu'il va voir à la porte. Pendant ce temps, Sam découvre que les hommes qui ont été tués ont tous pris part à une cruelle blague dont a été victime une jeune femme portée disparue.

Raphael attaque Castiel et ses alliés et envoie un ange tueur à gage particulièrement effrayant aux trousses de Balthazar, Dean et Sam. Afin de les protéger, Balthazar les envoie dans une réalité alternative dans laquelle ils sont les stars d'une série appelée «Supernatural», et sont des acteurs nommés Jensen Ackles et Jared Padalecki. Les deux frères sont encore plus confus lorsqu'ils rencontrent Castiel, devenu Misha Collins, un acteur accro à Twitter, et surtout lorsqu'ils découvrent que Sam est marié à Ruby.

Sam, Dean et Bobby recherchent le dernier monstre de la Mère de Tout. Alors qu'ils enquêtent, ils tombent sur Samuel et Gwen, qui chassent aussi la créature. Samuel et Bobby se disputent pour savoir comment gérer l'opération.