Doté d'un pouvoir immense, Castiel fait le ménage sur terre et au paradis, se débarrassant notamment des infidèles et des menteurs. Les Winchester se retrouvent impuissants face à leur ancien allié. La situation est encore plus terrible pour Sam, car le mur qui préservait sa santé mentale est brisé.

Sam est-il en train de perdre l'esprit? Lucifer tente de le convaincre qu'il n'a jamais quitté la cage et qu'il est toujours prisonnier, à ses côtés. Aux prises avec des hallucinations effrayantes, Sam en vient à se demander si ce qu'il croit être la réalité, avec Dean, Bobby et les monstres marins, ne serait qu'une illusion.

Pendant que Dean est immobilisé par une jambe dans le plâtre, Sam mène une enquête en solo. Or, une nouvelle série de meurtres s'apparente à des crimes perpétrés par une créature que Sam a rencontrée alors qu'il était enfant...

Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres horribles et découvrent que le responsable est le dieu égyptien Osiris. Ce dieu vengeur fait le procès d'humains pour leurs erreurs passées, puis il les tue s'ils sont reconnus coupables. Osiris détecte un sentiment de culpabilité chez Dean et décide qu'il sera le prochain à être jugé. Sam se fait l'avocat de l'accusé, mais les deux frères sont très surpris quand Osiris invite au procès un témoin-surprise : Jo.

Quand des habitants d'une petite ville de l'Indiana trouvent la mort dans des circonstances étranges, les frères Winchester s'intéressent de près à l'affaire. L'enquête les amène sur la piste de Maggie Stark, une sorcière qui userait de ses pouvoirs pour assouvir son désir de vengeance contre son mari, Donald, qui l'a trompée.

Sam et Dean se retrouvent une fois de plus sur la liste des 10 fugitifs les plus recherchés du FBI, alors que deux monstres marins prennent leur apparence pour commettre plusieurs meurtres. Les vrais Sam et Dean doivent se faire très discrets, pendant que Bobby tente de trouver le moyen de les tuer.

Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres perpétrés dans la ville de Lily Dale, laquelle compte parmi ses citoyens plusieurs médiums. Les frères découvrent qu'un esprit en colère tue les voyants un à un. Apparemment, un médium de la localité contrôle cet esprit. Toutefois, comme bon nombre de citoyens prétendent communiquer avec les morts, il ne sera pas facile de repérer le coupable.

Alors que tout semble être miraculeusement rentré dans l'ordre dans la tête de Sam, celui-ci retrouve une vieille connaissance qui pourrait changer sa vie. Pendant ce temps, c'est à contrecœur que Dean fait équipe avec un drôle de chasseur, nommé Garth, quand il se trouve dans une situation inexplicable.

Au New Jersey, Sam, Dean et Bobby se lancent à la chasse d'une mystérieuse créature qui attaque les gens dans les bois. Dean est fou de joie quand il découvre un restaurant Biggerson's dans les environs. Toutefois, il est désagréablement surpris par l'effet monstrueux que semble avoir le sandwich qui fait la réputation de l'établissement.

Alors que Sam et Dean font une course contre la montre, Bobby lutte pour sa vie. Plongé dans le coma, il se perd dans le labyrinthe de ses pensées à la recherche d'une porte de sortie. En compagnie de Rufus, Bobby est contraint de revivre des souvenirs douloureux et il tente d'échapper à la Faucheuse, qui veut prendre son âme. Il souhaite plus que tout se réveiller pour communiquer une information cruciale à Sam et Dean. Y arrivera-t-il?

Encore vacillant après ce qui est arrivé à Bobby, Dean devient dangereusement obsédé par la recherche d'un moyen d'éliminer Dick Roman. Sam vient en aide à une adolescente dont le père, un chasseur, a disparu. Il suit la trace de celui-ci jusqu'à un restaurant routier où le service n'est pas aussi amical qu'on pourrait le croire.

Sam et Dean partent à la recherche du responsable de la mort de trois personnes qu'on a retrouvées momifiées à la suite d'un vieillissement accéléré. En cours d'enquête, l'aîné des Winchester est projeté dans une autre époque, plus précisément en 1944, où il se fait arrêter par Eliot Ness. Surprise : ce dernier est un chasseur, et ils uniront leurs forces pour traquer Chronos, le dieu du temps.

Les Winchester enquêtent sur une série de meurtres peu communs : les victimes ont les pieds et les mains coupés, et on a marqué leur poitrine d'un mystérieux symbole. Dean fait une charmante rencontre dans un bar, pendant que son frère mène quelques recherches à l'université locale. Sam ne tarde pas à découvrir que le symbole est celui d'amazones guerrières...

Des meurtres amènent les Winchester au Kansas, où ils enquêtent sur une chaîne de pizzerias qui fait le bonheur des enfants... et le malheur de certains parents. Il semble que des bambins y aient dessiné ce qui leur fait le plus peur, et que leurs craintes se soient transposées dans la réalité. Comble du malheur : Sam doit lui-même braver sa peur des clowns!

Il y a quatre ans, Sam et Dean ont aidé une femme nommée Nora en exorcisant un démon qui tuait des femmes dans une petite ville. Ils ont alors réussi à vaincre celui-ci en sauvant Jeffrey, un postier, mais il semble à présent que le monstre aux yeux noirs soit de retour! Les frères Winchester rendent visite à Jeffrey, qui est enfermé dans un hôpital psychiatrique depuis l'incident, pour voir s'il se souvient des plans que le démon échafaudait quand il l'a possédé.

Sam et Dean enquêtent sur la mort mystérieuse d'une jeune ballerine, dont les chaussons de danse étaient porteurs d'un mauvais sort. Quand Dean touche ces derniers, le mauvais sort semble s'emparer de lui. Pis encore, il semble y avoir plusieurs autres objets maudits, disséminés dans la ville.