Quand Dean s'échappe du purgatoire avec l'aide d'un allié inattendu et rejoint son frère dans le Montana, les retrouvailles ne se passent pas exactement comme il l'aurait souhaité. Néanmoins, les frères Winchester partent ensemble à la recherche du prophète Kevin Tran, qui a réussi à échapper aux griffes de Crowley.

La mère de Kevin se joint à Sam et Dean sur la route, et ces derniers se rendent compte que Crowley a entouré Mme Tran de démons. Ils la libèrent donc et l'emmènent à la recherche de la tablette. Les Winchester découvrent bientôt que Kevin ne plaisantait pas quand il leur a dit que sa mère avait du caractère... De fait, elle n'hésite pas à affronter Crowley!

Quand Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres inhabituels, ils trouvent un fil conducteur des plus étranges : les receveurs de transplantations d'organes d'un seul et même donneur. Et quand ils retrouvent le tueur en transe, marmonnant une prière ancienne, les choses se compliquent encore davantage.

Sam et Dean enquêtent sur un meurtre étrange dans une ville universitaire. Sur la piste d'un suspect, ils trouvent dans un appartement deux cadavres et un ordinateur portable sur lequel on peut voir une vidéo troublante : Brian, Mike et Kate y entendent parler d'une attaque bizarre perpétrée dans leur ville, puis le reste de l'histoire est révélée à travers leur expérience.

Les frères Winchester sont toujours à la recherche de Kevin, mais Dean quitte Sam abruptement quand il reçoit un appel de détresse de son ami Benny. Tout en aidant ce dernier à retrouver celui qui a fait de lui un vampire, Dean se remémore comment leur amitié s'est forgée en protégeant Castiel au purgatoire. Sam, de son côté, songe à l'existence qu'il menait avec Amelia.

Alors qu'ils commencent à enquêter sur un meurtre, les frères Winchester découvrent que Garth a déjà commencé leur travail. Il assume le rôle de Bobby, ce qui ne fait pas le bonheur de Dean. Les gars découvrent que le coupable est un esprit vengeur et que celui-ci doit être arrêté avant que d'autres soient tués.

Sam et Dean sont stupéfaits quand Castiel apparaît soudainement, sans aucun souvenir de son évasion du purgatoire. Mme Tran embauche une sorcière pour concocter une bombe capable d'anéantir les démons. Toutefois, celle-ci livre plutôt Kevin et sa mère à Crowley.

Castiel annonce à Sam et Dean qu'il veut lui aussi devenir un chasseur de surnaturel. Malgré leurs appréhensions, les frères Winchester acceptent d'enquêter avec lui sur une affaire étrange; celle d'un homme dont le cœur aurait explosé dans sa poitrine! Ils apprennent bientôt que dans la petite ville où cela s'est produit, ce n'est pas la seule mort récente qui semble tirée d'un dessin animé...

Sam demande à un chasseur nommé Martin de garder un œil sur Benny. Toutefois, quand Martin apprend à Sam que Benny pourrait avoir drainé plusieurs personnes de leur sang dans une petite ville de Louisiane, Dean défend son ami. Quand Martin décide de prendre les choses en main, tout se complique, obligeant Dean à prendre une décision difficile.

Naomi informe Castiel qu'un ange a été capturé par Crowley. Castiel demande à Dean de l'aider à sauver l'ange avant qu'il ne révèle des secrets cruciaux sous la torture. Sam renoue avec Amelia, qui n'en peut plus du statu quo. Il doit décider : rester avec elle ou la quitter à jamais.

Alors que les frères Winchester enquêtent sur la mort mystérieuse de deux adeptes de jeux de rôle grandeur nature, ils sont ravis de retrouver Charlie Bradbury. L'amie qui les a aidés à combattre Dick Roman a refait sa vie, et elle incarne une reine dans l'un de ces jeux. Sam, Dean et Charlie apprennent qu'un joueur trop zélé contraint une fée à commettre des méfaits.

Sam et Dean sont stupéfaits de rencontrer dans leur chambre d'hôtel un homme qui prétend être leur grand-père, Henry Winchester. Ce dernier affirme avoir traversé le temps, à la recherche d’Abaddon, la dernière représentante d'une espèce de démons créée par Lucifer. Grâce à lui, les frères en apprennent davantage au sujet de leur père et de la lignée dont ils font partie.

Kevin a finalement réussi à déchiffrer un message inscrit sur la tablette expliquant comment fermer définitivement les portes de l'enfer. Il apprend à Sam et Dean que pour y parvenir, il faut réaliser trois épreuves. Les frères Winchester sont tout feu tout flamme, mais ils ne voient pas du même œil l'exécution de ces dangereuses tâches...

Sam et Dean enquêtent sur la mort d'un rabbin victime de combustion spontanée. L'affaire devient encore plus mystérieuse quand ils apprennent que le vieil homme faisait des recherches sur des nazis nécromanciens. En outre, le petit-fils du rabbin possède un Golem qu'il ne sait pas contrôler, ce qui s'avère dangereux pour tout le monde, particulièrement les frères Winchester.

Un policier devenu sorcier après avoir travaillé avec Sam et Dean est hanté par des cauchemars où il se voit assassiner des innocents. Lorsque ces meurtres se produisent réellement, une sorcière appelle Sam et Dean pour leur demander de secourir son ami. Les deux frères ne sont toutefois pas tout à fait certains de vouloir aider une sorcière...

Sam propose à Dean d'enquêter sur la disparition mystérieuse du cadavre d'un homme amnésique prénommé Shane, qui serait revenu à la vie. Croyant qu'il s'agit d'un zombie, Dean déchante rapidement lorsqu'il comprend que ce n'est pas le cas : Shane n'est nul autre que Prométhée, un Titan maudit par Zeus et condamné à mourir chaque jour. L'affaire se corse quand ils apprennent que Shane a un fils, et que ce dernier devra vivre de la même façon que son père.