Sam doit combattre la mort dans la première saison, et s'effondre. Le médecin annonce à son frère qu'il ne s'en sortira pas. Dean lance alors un appel à l'aide à chaque ange de la région, leur demandant d'aider son frère. Cependant, en échange, il sera redevable à l'«ange sauveur».

Sam est scandalisé par Dean lorsque ce dernier ouvre le coffre de l'Impala et lui montre qu'il a enlevé Crowley. Kevin est déconcerté quand il voit le roi de l'enfer, mais Sam et Dean le convainquent qu'ils ont besoin de Crowley pour trouver les démons sur terre. Pendant ce temps, Abaddon réapparaît et prévoit de prendre en charge l'enfer.

Ezekiel révèle à Dean qu'un groupe d'anges veut mettre la main sur Castiel. Dean et Sam se lancent aussitôt à sa recherche. Pendant ce temps, un Castiel sans domicile fixe essaie de faire son chemin dans la ville et rencontre quelques surprises.

Sam et Dean tentent de remettre en fonction un vieil ordinateur afin de localiser les anges. Les deux hommes font appel à Charlie. En déplaçant l'ordinateur, ils déclenchent l'ouverture d'une toile magique et rencontrent Dorothy, du Magicien d'Oz. Celle-ci est enfermée avec la méchante sorcière depuis plusieurs années.

Alors qu'ils enquêtent sur deux morts étranges, Sam et Dean constatent qu'il y a un témoin, un berger allemand. Avec l'aide de Kevin, Dean utilise un sort afin de communiquer avec le chien. Il subit alors des effets secondaires indésirables.

Castiel obtient un emploi dans une station-service et commence à apprécier la vie comme être humain. Intrigué par un article à propos de disparitions, il demande à Dean de mener une enquête. Pendant ce temps, Crowley accepte de déchiffrer la tablette, mais il impose une condition à Sam et Kevin : il veut parler à l'enfer.

Dean reçoit un appel à l'aide de son vieil ami Sonny concernant une affaire de fantômes. Sam découvre avec surprise que Sonny était le responsable d'une maison de redressement où a séjourné Dean. Lorsqu'un autre meurtre est commis, Sam et Dean décident d'enquêter. Dean renoue avec une ex-petite amie.

Le shérif Mills demande l'aide de Sam et de Dean lorsque plusieurs personnes sont portées disparues dans une petite ville du Dakota du Sud. Toutes les victimes fréquentaient la même église. Lorsque Dean est enlevé, Sam et Jody mettent tout en œuvre pour le retrouver.

Deux clans s'affrontent afin de prendre le pouvoir à Metatron, au paradis. Castiel veut aider les Winchester, mais sa présence n'est pas appréciée par Ezekiel. Sam croit que celui-ci cache quelque chose, alors que Dean tente d'apaiser ses angoisses.

Après avoir pris possession du corps de Sam, l'ange conclut un accord avec Metatron et tue Kevin. Castiel propose d'aider Dean. Enfin, Crowley pourrait aussi être d'une aide précieuse.

Désirant redevenir le roi de l'enfer, Crowley veut aider Dean à trouver l'arme pouvant tuer Abaddon, soit la Première Lame. Les deux hommes découvrent que l'actuel propriétaire de l'objet est Caïn, le premier fils. De son côté, Castiel veut utiliser les restes de grâce se trouvant en Sam pour traquer Gadreel.

Six mois après sa disparition, Garth se trouve dans un hôpital. Il a été renversé par une voiture au moment où il prenait la fuite après avoir tué une vache. Sam et Dean vont à sa rencontre.

Des personnes obèses ont été assassinées après avoir perdu plusieurs dizaines de kilos. Sam et Dean suspectent des sorcières. Ils découvrent que les victimes fréquentaient un centre spécialisé dans la perte de poids. Les frères infiltrent le centre sous de fausses identités.

Sam et Dean découvrent un bunker hanté. Celui-ci est tenu par des démons qui y cachent un butin. Castiel est capturé par les partisans de Bartholomew.

À Springdale, une jeune femme se fait trancher la gorge par un monstre. Dean et Sam se rendent sur les lieux du drame. Sur place, ils constatent l'implication des Ghostfacers dans cette histoire.

Crowley avoue aux deux frères qu'il s'est injecté du sang humain. Il annonce que le démon qui lui procurait du sang l'a vendu à Abaddon. Celle-ci sait désormais que Sam et Dean recherchent la Lame.