Les frères Winchester poursuivent leurs excitantes et terrifiantes aventures. Dean est secoué alors qu'il se retrouve face à face avec sa mère. Pendant ce temps, Sam se bat pour sa vie.

Dean, Castiel et Mary partent à la rescousse de Sam. Au même moment, Crowley apprend que Lucifer s'est emparé du corps de la vedette du rock Vince Vicente.

Quand les pleurs d'un bébé mènent à sa mort dans une mystérieuse maison abandonnée, Mary, Sam et Dean décident d'enquêter. Pendant ce temps, c'est à contrecœur que Castile fait équipe avec Crowley dans sa chasse à Lucifer.

Sam et Dean enquêtent sur une affaire qui les mène dans une famille très religieuse qui vit hors du monde. Ils réalisent que les parents cachent un énorme secret qui pourrait les détruire. Pendant ce temps, Dean a de la difficulté à accepter la dernière décision de Mary.

Après avoir appris que l'âme d'Adolph Hitler est prisonnière d'une montre de poche en or datant des années 1930, Sam et Dean agissent rapidement afin d'éviter qu'un groupe de nazis nécromanciens tentent de ressusciter le führer.

Lorsque des chasseurs se réunissent afin de célébrer la vie et la mort tragique de l'un des leurs, Sam, Dean et Mary doivent réagir rapidement, car un démon se met à éliminer les chasseurs un à la fois.

Lucifer réalise qu'en incarnant la vedette du rock Vince Vincente, il arrive à faire faire à ses fans tout ce qu'il désire. Excité par son pouvoir, il organise un concert intime privé, où il prévoit d’assassiner l’auditoire. Afin de l'arrêter, Sam, Dean et Castiel intègrent l'industrie de la musique.

La poursuite continue alors que Lucifer, en quête de pouvoir et d'influence, se retrouve à la Maison-Blanche. Quand le président des États-Unis fait un pacte avec le diable à son insu, Sam, Dean, Castiel, Crowley et Rowena font équipe afin de combattre le dieu des ténèbres.

Sam et Dean sont arrêtés après avoir tenté d'assassiner le président des États-Unis; ils doivent trouver un moyen de sortir de la prison souterraine, située au milieu de nulle part.

Férue de magie noire, Lily Sunder a attendu des centaines d'années avant de se venger d'un groupe d'anges qui a assassiné sa famille. Sam et Dean doivent agir vite afin d'éviter que Castiel ne devienne sa prochaine victime.

Alors que Dean est happé par un sort qui efface rapidement sa mémoire, Sam demande l'aide de Rowena afin de traquer une puissante famille de sorcières.

Mary demande à Sam, Dean et Castile de l'aider pour une affaire, mais néglige de leur mentionner que les Hommes de lettres britanniques sont impliqués. Le tout est révélé lorsqu'elle est trahie.

Quand Sam et Dean s'intéressent à un meurtre survenu dans un musée, ils apprennent qu'un navire de marchands, qui a coulé en 1723, est possiblement au cœur du mystère. Pendant ce temps, Kelly Kline, toujours enceinte de Lucifer, se réfugie auprès d'un démon après qu'un ange a tenté de l'assassiner.

L'occasion d'anéantir un groupe de vampires est renversée quand le vampire Alpha se pointe et fait prendre un virage au plan de Mary et aux Hommes de lettres britanniques, qui tentent de recruter Sam et Dean.

Sam et Dean enquêtent sur une mystérieuse attaque perpétrée par un chien de l'enfer dans un terrain de camping. Entre-temps, Castile poursuit une piste le menant à Kelly Kline, tandis que deux des démons personnels de Crowley découvrent ce qu'il cachait.

Sam et Dean sont à la recherche d'un loup-garou. Ils rencontrent Claire Novak, qui se joint à la chasse. Claire se fait mordre, et les frères Winchester doivent agir vite avant qu'elle ne se transforme en bête sauvage.