Après avoir perdu Kelly, Samantha, Crowley et Castiel, Sam et Dean mettent de côté cette tragédie afin de retrouver Jack, qui s'est enfui.

Le nouveau seigneur de l'enfer veut utiliser Jack pour son propre compte. Pendant ce temps, Sam et Dean continuent de se disputer à propos du sort de Jack, et Lucifer et Mary déambulent dans l'univers parallèle.

Lorsqu'un fantôme se met à tuer des médiums, Missouri Moseley appelle les Winchesters et leur demande de l'aide pour sauver sa famille. Pendant ce temps, Sam se rend compte que son approche pour aider Jack à maîtriser ses pouvoirs n'est pas la bonne.

Sam et Dean emmènent Jack pour enquêter sur deux morts causées par des proches décédés. Pendant ce temps, Castiel confronte l'entité dans le néant noir où l'ange est allé après sa mort.

Sam convainc Dean d'enquêter sur un cas pendant que Jack met sa connaissance des films fantastiques à jour. Dean se retrouve bientôt mort, en train de discuter avec la nouvelle incarnation de la mort.

Après que les Winchesters ont trouvé Castiel, il l'emmène à une réunion avec Jack, devenu adulte. L'équipe se rend ensuite à Dodge City pour enquêter sur un mystérieux cas de vol de tombe.

Sam et Dean cherchent Jack alors qu'Asmodeus recherche également le fils de Lucifer. Pendant ce temps, Lucifer échappe à Michael avec l'aide d'un allier réticent.

Les Winchesters passent un accord avec un démon pour voler un coffre en échange d'un sort qu'ils peuvent utiliser pour retrouver Jack.

Jack recrute un allié pour l'aider à retrouver Mary, mais les choses ne se passent pas comme prévu.

Après la disparition de Sam et Dean, Jody fait appel à Claire. Elles trouvent Kaia, et avec l'aide d'Alex, de Patience et de Donna, elles partent à la recherche des frères avant que quelque chose d'autre ne les retrouve.

À la suite de la disparition de sa nièce lors d'un voyage, Donna fait appel aux Winchesters pour obtenir de l'aide. Ils découvrent bientôt que Donna a été impliquée dans un complot macabre visant à nourrir des monstres.

Les Winchester affrontent deux sœurs sorcières qui veulent le grimoire noir. Rowena revient à la vie et offre son aide aux frères. Pendant ce temps, Asmodeus retient prisonniers Castiel et Lucifer.

Castiel et les Winchesters poursuivent Lucifer, qui s'est associé à un ange sans importance pour retrouver sa grâce... et reprendre le contrôle du ciel. Pendant ce temps, Asmodeus envoie Ketch sur le terrain pour trouver Lucifer et le tuer.

Pendant que Jack et Mary s'échappent de la prison de Michael et rejoignent les réfugiés humains, Sam, Dean et Castiel tentent de compléter le sort qui les ramènera.

Sam et Dean essaient d'obtenir un des quatre ingrédients requis pour le sort: le sang d'un «très saint homme». La piste les conduit à Seattle, où ils tentent de récupérer le crâne de saint Pierre pour l'échanger contre le sang.

Sam et Dean travaille avec l'équipe de Mystères associés lorsqu'ils sont transportés dans un dessin animé. Dans cet univers fictif, le fantôme est bien réel... et le danger aussi.